Prediction of time to threshold from a repeatedly measured biomarker

Abstract

Biomerkers spelen een cruciale rol in het medisch onderzoek en helpen de arts om een diagnose te stellen en in het bijzonder om te bepalen wanneer het tijd is om te interveni¨eren. Jammer genoeg zijn nogal wat biomerkers onderhevig aan een grote mate van schommelingen en belangrijke meetfouten. Uiteraard leidt dit tot bezorgdheid over de geldigheid van medische beslissingen die op ´e´en enkele meting van een dergelijke merker gestoeld zijn. Verscheidene studies hebben aangetoond dat beslissingen, genomen op basis van verscheidene opeenvolgende metingen van eenzelfde merker, veel betrouwbaarder zijn. In dat verband stellen onderzoekers zogenaamde persistentie-criteria voor, waarmee verwezen wordt naar het twee (of meer) keer voorkomen van een verhoogde (of verlaagde) waarde van dezelfde merker; hierbij is de grenswaarde natuurlijk van groot belang (Amornkul et al., 2013; Zhang, 2015). In Hoofdstuk 2 beschrijven we vier studies waar de tijd tot het overschrijden van een bepaalde grenswaarde van groot belang is. De studies komen uit de volgende gebieden: HIV/AIDS, cardiologie en psychiatrie. In Hoofdstuk 3 schetsen we de basisbeginselen van de analyse van longitudinale gegevens, met bijzondere aandacht voor het random effect model. Deze concepten vormen de bouwstenen voor de voorgestelde aanpak voor de schatting van de tijd tot grenswaarde, die we uitwerken in Hoofdstuk 4. In Hoofdstuk 4 stellen we dus een methode voor om de tijd tot het overschrijden van een grenswaarde te schatten, op basis van persistentie-criteria. We maken daarbij gebruik van een tweetraps methode. In eerste instantie passen we een lineair gemengd model aan de longitudinale metingen aan, waaruit dan voor de pati¨ent specifieke waarden volgen. Die zijn een functie van zogenaamde vaste effecten en empirische Bayes schatters. Op basis hiervan wordt de kans bepaald om twee opeenvolgende waarnemingen te hebben die onder (of boven) een bepaalde grenswaarde liggen. Door dit te doen voor elk van de geplande meetmomenten, kunnen we de verwachte overschrijdingstijd berekenen. Door het afleiden van een recursieve relatie van de zogenaamde continueringskansen op elk moment, kunnen we aantonen dat de berekening van de verwachte tijd eenvoudig en effici¨ent is, en makkelijk ge¨ımplementeerd kan worden met behulp van bestaande software. We passen deze methodologie toe op twee studies en voeren een sensitiviteitsanalyse uit om te achterhalen of ze robuust is tegen afwijkingen van de gemaakte veronderstellingen. Een mogelijke tekortkoming is dat de methode, gegeven random effecten, onafhankelijkheid veronderstelt van de residuen, de zogenaamde conditionele onafhankelijkheidsassumptie. In Hoofdstuk 5 breiden we de methodologie, voorgesteld in Hoofstuk 4, zodanig uit dat ook seri¨ele correlatie kan meegenomen worden. Veronderstellend dat de zogenaamde Markov eigenschap geldt, en met behulp van de kettingregel voor kansen, laten we zien dat de continueringskans op elk moment kan uitgedrukt worden als het product van conditionele kansen. We passen de methode toe op een cohort van HIV positieve personen, waarbij we de tijd tot aan een CD4 grenswaarde schatten. Om de impact na te gaan van het over het hoofd zien van seri¨ele correlatie, vergelijken we de aanpak van vorig hoofdstuk met de hier voorgestelde. We stellen vast dat het verkeerd modelleren van de correlatiestructuur tot substanti¨ele overschatting van de tijd tot grenswaarde kan leiden. In Hoofdstuk 6 beschouwen we biomerkers die onderhevig zijn aan detectielimieten en/of aan censurering. Onze methodologie wordt aan dergelijke situaties aangepast. We stellen vast dat, mits het opnemen van censurering in de likelihood functie, de methode uit Hoofdstuk 4 gewoon kan gebruikt worden. We passen ze dan toe op metingen van virusdruk, gemeten in pati¨enten uit de ACTG 315 studie. Meer bepaald schatten we de tijd tot behandelsucces. In Hoofdstukken 4, 5 en 6 gingen we uit van continue biomerkers. Uiteraard vormt dit een beperking. Immers, de gezondheidstoestand kan bijvoorbeeld ook gemeten worden op een ordinale schaal, zoals we die vaak tegenkomen in de psychiatrie. In Hoofdstuk 7 stellen we daarom een variant voor van de methode uit Hoofdstuk 4, dus voor het geval van een ordinale merker. We passen de methode toe op gegevens van pati¨enten die behandeld worden voor schizofrenie, waarbij onze interesse uitgaat naar tijd tot remissie. De methodologie voor tijd tot grenswaarde, voorgesteld in Hoofdstukken 4 t.e.m. 7, gaat uit van de veronderstelling dat de ontbrekende gegevens ignorable zijn. Deze veronderstelling wordt onderworpen aan een sensitiviteitsanalyse in Hoofdstuk 8. De thesis sluit af met een samenvatting van de bijdragen, geleverd in de diverse hoofdstukken. Routes voor verder onderzoek worden tot slot aangegeven.