Modeling HIV/AIDS and Visceral Leishmaniasis Treatment Outcomes in Northwest Ethiopia

Abstract

De opkomst van HIV tijdens de laatste drie decennia is een van de grootste uitdagingen waarmee de wereld wordt geconfronteerd. De ziekte is voorlopig ongeneesbaar maar de invoering van Antiretroviral Therapy (ART) maakt van het virus een controleerbare chronische ziekte. Indien er reeds een besmetting is van het HIV virus, is een coinfectie met andere ziekten een extra zware last. Zo is Visceral leishmaniasis (VL) een endemische en mogelijk levensbedreigend ziekte. Een derde van alle HIV patinten leeft in regios waar leishmaniasis endemisch is en een co-infectie van VL-HIV verspreidt zich doorheen deze regios. In deze dissertatie, beoogden we het resultaat van behandelde genfecteerde HIV and co-genfecteerde V-HIVL patinten in Noordwest Ethiopi in kaart te brengen. De hoofdzakelijke doelen van ART op korte termijn zijn de HIV gerelateerde ziekte- en sterftecijfers reduceren, de overlevingskansen verhogen, de levenskwaliteit verbeteren, het herstellen en het behouden van het immunologisch functioneren en het voorkomen van HIV-transmissie. De uitkomsten van ART op lange termijn zijn anders. Daarom werd een nieuw variabele gedefinieerd met de volgende categorien: een vervangend geneesmiddel werd toegediend, de patint wordt niet meer opgevolgd, stopzetting van de behandeling en sterfte. Er was geen significant verschil in het risico van deze samengestelde variabele tussen patinten die een behandeling begonnen met EFV of NVP ART na aanpassing van de nul status. De selectie van een juiste behandeling wordt vaak benvloed door de karakteristieken van de patint. Hierbij is vooringenomenheid voor een bepaalde behandeling een groot probleem indien we de effect van een behandeling willen bestuderen in observatie studies. Een geneigdheidsscore werd opgesteld voor elke behandeling om zo de selectiebias te reduceren. Gelijkaardige resultaten werden gevonden. Een significant verschil werd geobserveerd in het risico tussen patinten gestart met een TDF behandeling die ART bevat and patinten die startte met AZT na het controleren voor NNRTI medicijnen. Het risico voor TDF gecombineerd met NVP is in vergelijking met AZT twee keer zo hoog. De studie toonde ook dat er een verhoogd risico was voor patinten gestart met d4t in vergelijking met AZT. Het risico was niet significant verschillend voor d4t en de NNRTI medicijnen waarbij werd aangenomen dat niet meer gevolgde patinten gecenseerd werden. Dit toonde aan dat het verschil in risico tussen d4t en AZT werd veroorzaakt door de verloren opgevolgde patinten. Patinten wiens behandeling startte met d4t hadden twee keer het risico niet opgevolgd te worden in vergelijking met zij die begonnen met AZT. Een mogelijke verklaring zijn de onomkeerbare bijwerkingen van d4t op lange termijn. De effecten van de behandeling op de CD4 aantallen variren over tijd en er wordt aangenomen dat herhaalde metingen van eenzelfde patint geassocieerd zijn. De data toont een niet lineaire trend en het opleggen van een parametrische functie voor de gemiddelde evolutie kan ongewenste resultaten opleveren. We namen patint specifieke random parameters aan voor zowel het lineaire en kwadratische tijdseffect om zo de verschillende evoluties van het CD4 aantal over de tijd te modelleren. De eerste afgeleide plot toont dat de snelheid van de CD4 stijging als reactie op de behandeling hoog is gedurende de eerste 10 maanden en stabiliseert na een jaar. Het resultaat onthulde ook dat er op lange termijn geen verschil was in de trend van de CD4 aantallen tussen patinten met een EVF of NVP behandeling. Een flexibele parametrisch benadering werd gebruikt voor de vroege predictie van CD4 aantallen voor een specifieke behandeling en om de nodige tijd te schatten dat het CD4 aantal een bepaalde drempelwaarde zal overschrijden. We pasten een cross validatie toe om de prestatie van een fractioneel polynomiaal gemengd model te evalueren in voorspellingsnauwkeurigheid. Het model wordt vervolgens gebruikt om de verwachtte tijd te voorspellen die nodig is om de CD4 drempelwaarde te overschrijden na het opstarten van ART. Zo kan de verdeling van de tijd nodig om de vooropgestelde CD4 drempelwaarde worden opgesteld en kan deze verdeling worden gebruikt om behandelingen te vergelijken. Vervolgens wordt de kans om een voldoende hoog CD4 aantal te bereiken voorspeld voor elk individu. Meer dan de helft van de patinten met een ART behandeling en CD4 aantallen minder dan 200 cells/mm3 overstijgen de drempelwaarde binnen zes maanden na het opstarten van de behandeling. De tijd nodig om de drempel te overschrijden is korter voor patinten met een NVP behandeling in vergelijking met een EFV behandeling. Het verschil werd ook vergeleken gebruik makend van een logrank test door de tijd die het kost om de drempelwaarde te overschrijden te nemen als de survival tijd. Het resultaat toonde aan dat de mediane tijd die het kost om de drempelwaarde van 200 CD4 cells/mm3 korter is voor patinten met een NVP dan met een EFV behandeling. Een mogelijke reden is dat NVP wordt gebruikt voor patinten met een laag CD4 aantal om de bijwerking van EFV te reduceren. Deze trend is anders indien de behandeling begint met hogere CD4 aantallen. Dit kan mogelijk veroorzaakt worden door de sterke natuur van de EFV behandeling. De heropleving van VL in VL-HIV co-genfecteerde patinten is zeer hoog. Een vroege detectie van herval kan worden gemaakt aan de hand van biomarkers. Dit impliceert het testen van verschillende klinische, laboratorische en immunologische opgevolgde variabelen voor het mogelijk gebruik als biomarker voor terugval. We implementeerde een joint model voor longitudinale metingen, toegepast op het voorspellen van de tijd tot VL herval in VL-HIV co-genfecteerde patinten onder behandeling. Resultaten toonden aan dat sterke WBC en hemoglobine kunnen worden gebruikt als een biomarker voor het voorspellen van een VL herval. De snelheid van de verandering in hemoglobine niveaus werd een significante predictor bevonden voor het voorkomen van een herval. Gelijkaardig kan het voorkomen van een herval kan ook worden voorspeld door de huidige waarde van WBC. De kansen op een terugval vrije overleving werden bepaald voor elk individu en dynamisch gepdatet door het toevoegen van bijkomstige informatie van de biomarker. De kans op herval in latere opvolg periodes werden voorspeld aan de hand van de metingen van de biomarkers gedurende 84 dagen. Hoe meer metingen van de biomarkers, hoe nauwkeuriger de kans kon worden voorspeld zoals aangetoond door het 95% betrouwbaarheidsinterval. De voorspellende kracht van de hemoglobine marker is groter dan deze van WBC. Dit is gebaseerd op de AUC waarden van voor herval. Lagere waarden van hemoglobine heeft een hogere discriminerend vermogen tussen patinten die een terugval zullen ondervinden en zij die terugval vrij zullen blijven. Ter besluit, de lange termijn effecten van ART zijn vergelijkbaar in EFV en NVP behandelingsgroepen. Een significant verschil werd geobserveerd voor de NNRTI behandeling voor HIV patinten. Het maximum voordeel van ART wordt bereikt gedurende de eerste 10 maanden na de opstart van de behandeling. Bij hogere CD4 aantallen, verbetert het CD4 aantal sneller met een EFV behandeling in vergelijking met een NVP behandeling. Er is een sterke associatie tussen het risico van de eind variabele en de snelheid van de verandering in het CD4 aantal. Een vroege voorspelling in de verandering van het CD4 aantal kan een argument zijn voor het type behandeling. De kans op VL herval kan worden voorspeld door de verandering van het hemoglobine niveau en de huidige waarde van de WBC aantallen. In het maken van het onderscheid tussen patinten met een terugval en zij zonder terugval, heeft hemoglobine meer kracht dan WBC. Een daling van 20% in hemoglobine kan een onderscheid maken met patinten die binnen 14 dagen een terugval zullen ondervinden.