Lipid metabolism modulation during human Schwann cell differentiation for CMT1A therapy

Abstract

Ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A) is een veel voorkomende erfelijke perifere neuropathie die wordt veroorzaakt door een duplicatie van het Peripheral Myeline Protein 22 (PMP22)-gen, wat leidt tot disfunctionele Schwann-cellen (SC) en verminderde motorische en sensorische functies. De myelineschede, die axonen omringt en saltatoire geleiding in het perifere zenuwstelsel mogelijk maakt, bestaat voor ongeveer 70% uit lipiden. Daarom is het begrijpen van veranderingen in het lipidenmetabolisme en hun effect op SC-differentiatie in CMT1A essentieel voor de ontwikkeling van therapeutische geneesmiddelen. Deze studie had tot doel deze aspecten te onderzoeken met behulp van CMT1A-patiënt-afgeleide geïnduceerde pluripotente stamcellen, gedifferentieerd in Schwann-celvoorlopers (iPSC-SCP). De expressieniveaus van SC-differentiatiemarkers in ISO en CMT1A iPSC-SCP en iPSC-onrijpe SC werden onderzocht op gen- en eiwitniveaus onder omstandigheden die het lipidenmetabolisme veranderen. Deze omstandigheden vertoonden variërende effecten op de expressie van SC-differentiatiemarkers. Bovendien onthulden RNA-sequencing-gegevens van CMT1A SC een significante toename van de cholesterol-effluxtransporter, ATP-bindende cassette-subfamilie A1 (ABCA1), wat duidt op verlaagde intracellulaire cholesterolniveaus. Daarom werden iPSC-SCP blootgesteld aan een ABCA1-remmer, wat een positieve invloed had op de expressie van SC-differentiatiemarkers. Deze bevindingen benadrukken ABCA1-remming als een potentiële therapeutische benadering.